Complicaciones locales y sistmicas de la Pancreatitis Aguda, un artculo de revisin

 

Local and systemic complications of Acute Pancreatitis, a review article

 

Complicaes locais e sistmicas da pancreatite aguda, um artigo de reviso

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Correspondencia: dayamichellevaca@gmail.com

 

 

Ciencias de la Salud

Artculo de Investigacin

* Recibido: 17 de junio de 2023 *Aceptado: 22 de julio de 2023 * Publicado: 16 de agosto de 2023

 

  1. Mdica General, Egresada de la Facultad de Medicina de la Universidad Central del Ecuador, Diploma en Ecografa de Primer Nivel, Mdica de Consulta Externa en la Unidad Metropolitana de Salud Norte, Quito, Ecuador.
  2. Mdica Cirujana, Egresada de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Catlica del Ecuador, Mdico Residente Asistencial de Terapia Intensiva en Clnica DAME, Quito, Ecuador.
  3. Mdica General, Egresada de la Facultad de Medicina de la Universidad Central del Ecuador, Mdico Residente Asistencial de Terapia Intensiva en Clnica Cotocollao, Quito, Ecuador.
  4. Mdico General, Egresado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Central, Mdico General en Funciones Hospitalarias, Hospital San Luis de Otavalo, Otavalo, Ecuador.

Resumen

La Pancreatitis Aguda (PA) es una patologa ampliamente estudiada, se caracterstica por su espectro variable de presentacin, que va desde leve (80% de los casos), donde el paciente se recupera en pocos das, a severa (20% de los casos), con estancias hospitalarias que podran llegar a ser prolongadas y a su vez estn aquello pacientes necesidad de intervencin en terapia intensiva en donde el porcentaje de mortalidad se eleva hasta un 15-20%. Dentro de las complicaciones que pueden estar presentes en los individuos con esta entidad estas se clasifican en locales y sistmicas. Materiales y mtodos: Para la realizacin de este artculo de revisin se llev a cabo un bsqueda sistemtica y posterior seleccin de artculos en repositorios web acadmicos de alto reconocimiento cientfico; mismos que se fundamentan especficamente a encontrar archivos de alta calidad y con validez cientfica, como, por ejemplo: Cochrane Library, Pubmed, Science Direct, Trip Medical Database, Up To Date, Clinical Key, y Springer Link. Toda la informacin desactualizada y no corroborados, fue descartada. Resultados: El manejo de la pancreatitis aguda debe ser integral, y para lograr esto, se requiere un conocimiento adecuado del acontecer clnico y fisiopatolgico subyacente del paciente. La evaluacin secuencial, el diagnstico adecuado y el tratamiento ptimo y oportuno favorecen un adecuado desenlace y se asocian con menor desarrollo de complicaciones, morbilidad y mortalidad.

Palabras claves: Pancreatitis Aguda; Mortalidad; Complicaciones; Sepsis; Disfuncin multiorgnica; Necrosis; Absceso; Pseudoquiste.

 

Abstract

Acute Pancreatitis (AP) is a widely studied pathology, characterized by its variable spectrum of presentation, ranging from mild (80% of cases), where the patient recovers in a few days, to severe (20% of cases). ), with hospital stays that could be prolonged and in turn are those patients who need intervention in intensive care where the mortality rate rises to 15-20%. Among the complications that may be present in individuals with this entity, they are classified as local and systemic. Materials and methods: To carry out this review article, a systematic search and subsequent selection of articles was carried out in academic web repositories of high scientific recognition; These are specifically based on finding high-quality files with scientific validity, such as: Cochrane Library, Pubmed, Science Direct, Trip Medical Database, Up To Date, Clinical Key, and Springer Link. All outdated and uncorroborated information was discarded. Results: The management of acute pancreatitis must be comprehensive, and to achieve this, adequate knowledge of the underlying clinical and pathophysiological events of the patient is required. Sequential evaluation, proper diagnosis, and optimal and timely treatment favor an adequate outcome and are associated with less development of complications, morbidity, and mortality.

Keywords: Acute Pancreatitis; Mortality; complications; sepsis; Multi-organ dysfunction; Necrosis; Abscess; Pseudocyst.

 

Resumo

A Pancreatite Aguda (PA) uma patologia amplamente estudada, caracterizada por seu espectro varivel de apresentao, variando de leve (80% dos casos), onde o paciente se recupera em poucos dias, a grave (20% dos casos). internaes que podem ser prolongadas e por sua vez so aqueles pacientes que necessitam de interveno em terapia intensiva onde a taxa de mortalidade sobe para 15-20%. Dentre as complicaes que podem estar presentes nos portadores dessa entidade, classificam-se em locais e sistmicas. Materiais e mtodos: Para realizar este artigo de reviso, foi realizada uma busca sistemtica e posterior seleo de artigos em repositrios da web acadmica de alto reconhecimento cientfico; Estes so especificamente baseados na localizao de arquivos de alta qualidade com validade cientfica, como: Cochrane Library, Pubmed, Science Direct, Trip Medical Database, Up To Date, Clinical Key e Springer Link. Todas as informaes desatualizadas e no corroboradas foram descartadas. Resultados: O manejo da pancreatite aguda deve ser abrangente e, para isso, necessrio um conhecimento adequado dos eventos clnicos e fisiopatolgicos subjacentes do paciente. A avaliao sequencial, o diagnstico adequado e o tratamento ideal e oportuno favorecem um resultado adequado e esto associados a um menor desenvolvimento de complicaes, morbidade e mortalidade.

Palavras-chave: Pancreatite Aguda; Mortalidade; complicaes; sepse; Disfuno de mltiplos rgos; Necrose; Abscesso; Pseudocisto.

Introduccin

La pancreatitis aguda es una condicin inflamatoria del pncreas muy comn, la cual puede resultar en morbilidad y mortalidad significativa. En la mayora de los pacientes tiene un curso leve, sin embargo, en una minora puede evolucionar a disfuncin orgnica y necrosis pancretica con potencial infeccin.

Esta patologa tiene un espectro variable de presentacin, que va desde leve (80% de los casos), donde el paciente se recupera en pocos das, a severa (20% de los casos), con estancias hospitalarias prolongadas, necesidad de intervencin en terapia intensiva y hasta un 15-20% de mortalidad.

Resulta de la activacin prematura de las enzimas digestivas liberadas por el pncreas exocrino, principalmente tripsingeno a tripsina, dentro de las clulas acinares provocando su autodigestin y la estimulacin potente de macrfagos que inducen la produccin de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral e interleucinas, eventos claves en su patognesis.

El objetivo de esta revisin bibliogrfica es recopilar la informacin ms reciente disponible a cerca de las complicaciones sistmicas y locales de esta patologa tan frecuente.

 

Metodologa

La revisin bibliogrfica que se presenta a continuacin se realiz mediante la bsqueda sistemtica para lograr la seleccin de artculos en repositorios web acadmicos de alto reconocimiento cientfico; mismos que se fundamentan especficamente a encontrar archivos de alta calidad y con validez cientfica, como, por ejemplo: Cochrane Library, Pubmed, Science Direct, Trip Medical Database, Up To Date, Clinical Key, y Springer Link. Toda la informacin desactualizada y no corroborados, fue descartada.

Fueron usados como referencias para esta redaccin, metaanlisis, estudios observacionales en idiomas ingls, portugus, y espaol, publicados a partir del ao 2019.

 

Complicaciones Sistmicas

Encefalopata pancretica

La encefalopata pancretica es una complicacin rara y frecuentemente infradiagnosticada de la pancreatitis aguda. Se caracteriza por la aparicin de anomalas neuropsiquitricas en el contexto de una inflamacin pancretica aguda y se presenta con sntomas neurolgicos que pueden persistir incluso despus de la resolucin de todos los parmetros metablicos (Parasher, Baweja, & Jhamb, 2020).

La etiologa sigue sin estar clara, pero la teora ms postulada analiza el papel de la activacin de la fosfolipasa A que conduce al aumento de la permeabilidad vascular y la trombosis de los capilares cerebrales, lo que lleva al edema cerebral. Se presenta principalmente con confusin y agitacin psicomotora y ocasionalmente se presenta hemorragia cerebral, y no se justifica por la presencia de otra condicin mrbida (Minhas & Brown, 2020) (De Reucj, 2018).

Algunos pacientes desarrollan encefalopata a pesar del tratamiento exitoso, y la tasa de mortalidad puede llegar al 67%. Aunque la encefalopata pancretica puede desarrollarse en cualquier caso de pancreatitis aguda, la incidencia es mucho mayor en los casos de pancreatitis necrotizante aguda/complicada grave (De Reucj, 2018).

 

Insuficiencia Circulatoria

Se ha conocido ampliamente que la activacin del tripsingeno a tripsina y otras proteasas es el paso inicial para el desarrollo de la enfermedad. Un aumento de la permeabilidad de los capilares genera fuga de agua, electrolitos y protenas. Posterior a esto la lesin celular y necrosis afectan al pncreas y a la grasa peri pancretica, producindose una extravasacin de lquidos a terceros espacios (retroperitoneo). La vasodilatacin y la disminucin de las resistencias perifricas generan taquicardia en el paciente, con el fin de mantener un gasto cardiaco adecuado. (Forsmark, 2024) Una deficiente compensacin hidroelectroltica es causa de la progresin con respecto a la severidad de esta patologa. En la actualidad la reanimacin temprana con lquidos esta dirigida a mejorar la perfusin tisular y estabilizar la hemodinamia del paciente. El hematocrito, nitrgeno ureico en sangre, creatinina y lactato srico son paraclnicos que determinan el estado de volemia en el paciente. (Ari Leppniemi, 2019)

 

Insuficiencia Respiratoria

Aproximadamente un tercio de los pacientes con pancreatitis grave desarrollan lesin pulmonar aguda y sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), condiciona que representan el 60% de todas las muertes dentro de la primera semana (Gajendran, Praksah, & Perisetti, 2021).

Hay dos fases principales conocidas en la induccin de lesin pulmonar y SDRA, relacionadas a la liberacin de citocinas y mediadores inflamatorios que tiene lugar durante la pancreatitis aguda. La fase I es una fase exudativa, en la que tienen lugar varios eventos, como dao alveolar difuso, necrosis de neumocitos tipo I y entrada de clulas inflamatorias y lquido en el intersticio pulmonar. La fase II, o fibroproliferativa que se caracteriza principalmente por la reparacin del pulmn, la hiperplasia de neumocitos tipo II y la proliferacin de fibroblastos pulmonares (Schmandt, et al., 2021).

Las estrategias ventilatorias de proteccin pulmonar son de suma importancia para mejorar el resultado de los pacientes con pancreatitis aguda que desarrollan SDRA, por lo tanto, se necesita una coordinacin efectiva multidisciplinaria para un manejo efectivo de estos pacientes (Shah & Rana, 2020).

Varios estudios demuestran que la insuficiencia respiratoria aguda, es un factor de riesgo significativo para el aumento de la mortalidad por pancreatitis aguda, al mismo tiempo genera mayor duracin de estancia hospitalaria que incrementa los costos para estos pacientes (Gajendran, Praksah, & Perisetti, 2021).

 

Trastornos Metablicos

La cetoacidosis, hiperglicemia severa (por incremento de glucagn y disminucin de la sntesis de insulina), hiperosmolaridad y la acidosis metablica secundaria son las principales alteraciones metablicas identificadas. A lo largo de los aos se ha determinado que la perdida de albmina dismuye la presin onctica lo que optimiza el secuestro de lquidos, bajo este contexto la hipovolemia, hipoperfusin tisular y la acidosis lctica se presentan. (Samir Jaber, 2021)

El calcio tambin tiene un papel importante en la fisiopatologa de la pancreatitis, ya que con la perdida de albumina tambin se pierde calcio por migracin de este hacia adentro de la clula. La hipocalcemia es un factor pronostico de la severidad de la enfermedad. No esta dems mencionar que la prdida de agua general a su vez la perdida de electrolitos sricos como el potasio por lo que el monitoreo de estos paraclnicos es de suma importancia para la compensacin, control y seguimiento de la patologa. (M. Bougard, 2018)

 

Trastornos Hepticos

Durante la progresin de la pancreatitis aguda, las enzimas digestivas activadas atacan las clulas acinares pancreticas y a los hepatocitos. Al mismo tiempo, las enzimas digestivas activadas pueden inducir a los neutrfilos a liberar una gran cantidad de factores inflamatorios, lo que desencadena un proceso inflamatorio sistmico. Por otra parte, debido a que parte de la sangre pancretica regresa por la vena porta, el hgado es el primer rgano extrapancretico atacado por altas concentraciones de enzimas activadoras y mediadores inflamatorios presentes en las fases iniciales de la pancreatitis aguda (Lui, Du, Li, & Zuo, 2021).

Dentro de los paraclnicos sugerentes de lesin heptica durante la pancreatitis aguda, se evidencia un incremento de los niveles de bilirrubinas sricas, pues los hepatocitos daados no son capaces de excretarla. Al mismo tiempo, las transaminasas sricas se ven incrementadas debido a la necrosis heptica, por lo que los niveles sricos de ALT y AST se correlacionaran positivamente con la gravedad de la pancreatitis (Vogel, et al., 2022).

Simultneamente al dao del parnquima heptico, tiene lugar la alteracin de las sntesis y actividad de los factores de coagulacin II, V, VII, y X, lo que se ve reflejado en la prolongacin de tiempo de protrombina (Vogel, et al., 2022).

Como se ha detallado, la funcin heptica est estrechamente relacionada con la progresin y el pronstico de la pancreatitis aguda, de manera que la tasa de mortalidad de los pacientes con pancreatitis aguda severa relacionada con la insuficiencia heptica es tan alta como el 83 %, y aproximadamente el 5 % de los pacientes con esta patologa, desarrollan insuficiencia heptica fulminante; por lo que es importante mantener un control estrecho de la funcin heptica (Lui, Du, Li, & Zuo, 2021).

 

Desnutricin en Pancreatitis

La desnutricin se define como el estado metablico en el que el cuerpo se ve privado de minerales, vitaminas y nutrientes necesarios para mantener una funcin vital en tejidos y rganos tanto en paciente bien nutridos como desnutridos. En el caso de la desnutricin esta se presenta en individuos que no cuentan con el aporte necesario de nutrientes esenciales para sus requerimientos diarios y puede ser debido a alcoholismo, inmunosupresin, sndromes mal absortivos o anorexia. (Jordan P Iannuzzi, 2022)

En pacientes con pancreatitis aguda al existir un estado catablico con altos requerimientos energticos y un hipermetabolismo, aumentan las demandas de nutrientes, minerales y vitaminas debido al estado inflamatorio. La inflamacin conduce a una prdida de protenas y lpidos adems de conllevar a una resistencia a la insulina. Como resultado del mismo, algunos pacientes pueden presentar necrosis aguda y un 45 50% de los pacientes desarrollan sepsis con alto riesgo de mortalidad. (Jordan P Iannuzzi, 2022)

En pacientes con desnutricin severa se observan mayores tasas de mortalidad, sepsis grave y shock sptico que pueden llevar a insuficiencia respiratoria severa. Sin embargo, se evidencio menor mortalidad en pacientes de sexo femenino, raza negra o hispana y sin comorbilidades hepticas previas, siendo un tema complicado y difcil de valorar clnicamente. El estado nutricional de los pacientes depende de la ingesta de macronutrientes esenciales, incluidos carbohidratos, grasas y lpidos, as como de micronutrientes como metales (zinc, cobre, selenio, etc.) y vitaminas (vitaminas solubles en grasa y agua). Es de la deficiencia de estos nutrientes el estado de desnutricin de los pacientes que se ve exacerbado por estado catablico de la pancreatitis aguda debido a la ingesta, la malabsorcin y el metabolismo alterado. (Alexander Le, 2023)

La desnutricin se desarrolla rpidamente en pacientes con pancreatitis aguda, es comn, especialmente en pacientes con necrosis pancreatica, y es multifactorial. Las causas probables incluyen: 1) Disminucin de la ingesta oral por dolor, nuseas y vmitos secundarios a gastroparesia u obstruccin de la salida gstrica, hipertensin intraabdominal y ayuno inadecuado; 2) aumento del catabolismo en pancreatitis aguda grave y en sepsis; 3) Alcoholismo; 4) Insuficiencia intestinal por leo o fstulas entricas; y 5) Disfuncin exocrina y endocrina durante la pancreatitis aguda. (Srikanth Gopi, 2023)

 

Inmunosupresin

El dao pancretico por necrosis desencadena respuestas inmunitarias innatas que promueven la inflamacin y por ende empeoran el cuadro de pancreatitis aguda. Estos cambios pueden ser debidos a la interaccin de patrones moleculares asociados al dao (DAMP) con receptores de reconocimiento de patrones (PRR), los cuales representan marcadores tempranos de activacin y adhesin de granulocitos, as como marcadores tempranos de inmunosupresin. (Karthik Venkatesh, 2022)

La funcin del sistema inmunitario es reconocer patgenos extraos al organismo y responder mediante seales de dao que pueden inactivar a estos invasores para evitar el dao de los tejidos del husped. En la pancreatitis aguda, la lesin del tejido pancretico desencadena la liberacin de estos patrones moleculares asociados al dao DAMP en el torrente sanguneo que generalmente ocurre en fases temprana de la enfermedad. Estos patrones moleculares se expresan en las diferentes clulas de la inmunidad innata, las cuales producen la activacin de los leucocitos y la liberacin de citocinas proinflamatorias, lo que amplifica la respuesta inflamatoria a la lesin tisular, sin embargo, tambin puede causar una mayor disfuncin de los tejidos y los rganos. La liberacin temprana de DAMP en la sangre y su asociacin con la gravedad de la enfermedad sugiere que pueden ser biomarcadores tiles para predecir la gravedad en instancias tempranas de la enfermedad necrtica del pncreas. (Enrico Celestino Nista, 2022)

 

Complicaciones Locales

Necrosis pancretica infectada

La pancreatitis necrosante se observa como una hipoecogenicidad del parnquima pancretico y/o hallazgos de necrosis extrapancretica en la tomografa computarizada (TC) con contraste. La necrosis pancretica infectada se defini como la evidencia de acumulacin de gas en los tejidos pancretico y/o extrapancretico en la tomografa computarizada con contraste, con evidencia de sepsis identificada con elevacin de marcadores inflamatorios como el aumento de la protena C reactiva (PCR) y la procalcitonina, asociada con fiebre y aumento de la leucocitosis y neutrofilia, adems de dolor y malestar general con la toma de una biopsia con cultivo positivo para necrosis pancretica obtenido por aspiracin con aguja fina (PAAF), drenaje percutneo o endoscpico o necrosectoma. (Mauro Podda, 2023)

Es indicacin de tratamiento quirrgico si el paciente presenta signos de sepsis. Sin embargo, si la situacin clnica del paciente es estable, puede mantenerse una actitud conservadora, ajustando el tratamiento conservador a base de antibioticoterapia direccionado a la sensibilidad del germen obtenido en el cultivo. La tcnica por emplear, tanto en la necrosis pancretica infectada como en la estril depende de las disponibilidades de cada centro y la habilidad quirrgica de cada cirujano. Las tcnicas mnimamente invasivas de drenaje ecoendoscpico, retroperitoneal o percutneo estn ocupando un lugar inicial previo a la ciruga convencional, incluyendo la posibilidad de realizar necrosectoma. (Wenjian Mao, 2023)

 

Necrosis pancretica no infectada

La necrosis del parnquima pancretico que mantiene un estado asptico o sin signos de infeccin principalmente es trata de forma conservadora, aunque algunos pacientes presentan dolor abdominal e intolerancia digestiva por la respuesta inflamatoria a la necrosis se debe plantear un manejo conservador y evitar el manejo quirrgico dentro de lo posible si la necrosis est bien definida, valorando siempre la posibilidad de utilizar drenajes eco endoscpicos. (Todd H Baron, 2020)

En los casos donde el tratamiento clnico no logre objetivos teraputicos a pesar de un tratamiento mdico intensivo (elevacin persistente del SOFA superior a 7, aumento del APACHE-II mayor de 16, aumento progresivo de la PCR, dependencia de vasopresores, procalcitonina persistentemente elevada) o se disemine un proceso infeccioso agudo, se debe pensar en un tratamiento quirrgico. (John-Edwin Thomson, 291-299)

 

Pseudoquiste Pancretico

Segn los criterios de clasificacin mas utilizados, en este caso la Clasificacin de Atlanta, divide a la pancreatitis en edematosa intersticial y necrotizante. Adems, clasifica las colecciones pancreticas segn su tiempo de evolucin, en donde un periodo de cuadro semanas es el limite para clasificar una coleccin precoz de una madura. Se ha definido como Pseudoquiste Pancretico a la coleccin madura asociada a pancreatitis edematosa intersticial. (Martin M, 2021) (Haroon Shahid, 2023)

 

Ilustracin 1. Tomado de Clasificacin de Atlanta para la Pancreatitis Aguda (2012). Modificado por autores.

La valoracin y evolucin de cada paciente es nica, es por eso, que se ha determinado en diferentes cohortes de estudios que existen individuos en donde las colecciones forman una capsula madura (formacin neta del pseudoquiste) antes de las 4 semanas, as como la deficiente formacin de la misma posterior al tiempo determinado. Es importante realizar el seguimiento de estos pacientes por medio de Tomografa Axial Computarizada y/o Resonancia Magntica para determinar de manera certera la evolucin imagenolgica de la patologa, es as como se han evitado un sinnmero de intervenciones quirrgicas innecesarias. (Martin M, 2021) (Wei-Chih Liao, 2019).

La prevalencia de esta entidad es del 5% en los casos de Pancreatitis Aguda (PA) y del 20-40% en los casos de Pancreatitis Crnica (PC). La gran mayora se resuelven de manera espontnea y los pacientes no presentan sintomatologa alguna durante el curso de la enfermedad, eso quiere decir que las intervenciones quirrgicas son infrecuentes. Por otro lado, en los casos de PC se observa en mayor frecuencia en los casos de etiologa alcohlica. Las complicaciones incluyen: Estenosis del coldoco y/o duodenal por compresin extrnseca, infeccin o hemorragia del pseudoquiste (extremadamente raros, mortalidad del 40%), compresin de los vasos de la regin abdominal. (Kudaravalli P, 2020)

 

Absceso Pancretico

Se define como una coleccin intraabdominal circunscrita de pus, que se encuentra tpicamente en la vecindad de del pncreas y contiene poca necrosis pancretica. Se cree que la infeccin se produce a travs de la translocacin colnica de bacterias. Suele desarrollarse en pacientes con pseudoquiste pancretico que se infectan (Hoilat & Katta, 2022). Los organismos causales ms frecuentes suelen ser bacterias Gram negativas de la flora, como Escherichia coli, Klebsiella y Pseudomona (Hoilat & Katta, 2022).

El paciente con absceso se presenta con fiebre, taquicardia, y su cuadro no evidencia mejora a pesar del tratamiento instaurado. Los estudios de laboratorio muestran leucocitosis, bacteriemia, marcadores inflamatorios elevados; y por otra parte, la tomografa computarizada de abdomen, muestra gas dentro del pncreas o en el tejido circundante, y acumulado alrededor del pncreas; esta ltima resulta til para conocer la extensin de la lesin y la planificacin de la forma y sitio de drenaje (Hoilat & Katta, 2022).

Esta complicacin puede poner en peligro la vida y causar cuadros graves como sepsis, coagulacin intravascular diseminada y sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, por lo que el tratamiento con antibioticoterapia dirigida y drenaje es de vital importancia (Rajkumar, Mahmoud, Abdalla, & Grossman, 2023).

 

Conclusin

Se ha demostrado que la falla orgnica generalmente se desarrolla temprano en el curso de la pancreatitis aguda, pero tambin puede desarrollarse tardamente asociada a la sepsis inducida por necrosis pancretica infectada. Siendo este, el determinante ms importante para el pronstico del paciente.

De lo ltimo mencionado, se puede concluir que el tratamiento de los pacientes con pancreatitis aguda debe ser integral, y para lograr esto, se requiere un conocimiento adecuado del acontecer clnico y fisiopatolgico subyacente del paciente. La evaluacin secuencial, el diagnstico adecuado y el tratamiento ptimo y oportuno favorecen un adecuado desenlace clnico y se asocian con menor desarrollo de complicaciones, morbilidad y mortalidad.

 

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2023 por los autores. Este artculo es de acceso abierto y distribuido segn los trminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribucin-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).

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