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Fenilcetonuria: una actualizaci�n de la teor�a

 

Phenylketonuria: an update of the theory

 

Fenilceton�ria: uma atualiza��o da teoria

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: dzarabiatenorio@yahoo.es

 

 

Ciencias de la Salud ���

Art�culo de Revisi�n

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* Recibido: 23 de mayo de 2022 *Aceptado: 12 de junio de 2022 * Publicado: 11 de julio de 2022

 

1. Facultad de Ciencias de la Salud, Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.
2. Facultad de Ciencias de la Salud, Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

Resumen

La fenilcetonuria es un error innato del metabolismo, producto de una mutaci�n en el gen encargado de codificar la fenilalanina hidroxilasa.� En esta patolog�a, las altas concentraciones de fenilalanina causan un mal funcionamiento cerebral. Si no se trata de manera oportuna lleva a una discapacidad intelectual severa, epilepsia y otras disfunciones del sistema nervioso central. Su prevalencia mundial se ha calculado en aproximadamente 1:24.000 reci�n nacidos vivos. El diagn�stico se lo realiza mediante pruebas de screening metab�lico al nacimiento. El tratamiento de esta patolog�a se fundamenta en la restricci�n diet�tica de fenilalanina y el apoyo farmacol�gico, sin embargo, se encuentran en desarrollo nuevos m�todos para tratar esta patolog�a, principalmente aquellos que tiene que ver con la ingenier�a gen�tica. Al ser esta una� de las enfermedades moleculares que se conocen y se diagnostican a trav�s del tamizaje neonatal del Ecuador, se realiza una revisi�n bibliogr�fica que recoge 27 art�culos que abarcan puntos como su fisiopatolog�a, manifestaciones cl�nicas, m�todos diagn�sticos y tratamientos disponibles.

Palabras Clave: Errores innatos del Metabolismo; Fenilcetoruria; Hiperfenilalanemias; Deficiencia de fenilalanina hidroxilasa.

 

Abstract

Phenylketonuria is an inborn error of metabolism, the product of a mutation in the gene responsible for encoding phenylalanine hydroxylase. In this pathology, high concentrations of phenylalanine cause brain malfunction. If not treated in a timely manner, it leads to severe intellectual disability, epilepsy, and other dysfunctions of the central nervous system. Its worldwide prevalence has been estimated at approximately 1:24,000 live births. Diagnosis is made by metabolic screening tests at birth. The treatment of this pathology is based on the dietary restriction of phenylalanine and pharmacological support, however, new methods are being developed to treat this pathology, mainly those that have to do with genetic engineering. As this is one of the molecular diseases that are known and diagnosed through neonatal screening in Ecuador, a bibliographic review is carried out that includes 27 articles that cover points such as its pathophysiology, clinical manifestations, diagnostic methods and available treatments.

Keywords: Inborn errors of metabolism; Phenylketoruria; Hyperphenylalanemias; Phenylalanine hydroxylase deficiency.

Resumo

A fenilceton�ria � um erro inato do metabolismo, produto de uma muta��o no gene respons�vel pela codifica��o da fenilalanina hidroxilase. Nesta patologia, altas concentra��es de fenilalanina causam mau funcionamento do c�rebro. Se n�o for tratada em tempo h�bil, leva a defici�ncia intelectual grave, epilepsia e outras disfun��es do sistema nervoso central. Sua preval�ncia mundial foi estimada em aproximadamente 1:24.000 nascidos vivos. O diagn�stico � feito por testes de triagem metab�lica ao nascimento. O tratamento desta patologia baseia-se na restri��o alimentar de fenilalanina e suporte farmacol�gico, no entanto, novos m�todos est�o a ser desenvolvidos para tratar esta patologia, principalmente aqueles que t�m a ver com engenharia gen�tica. Como esta � uma das doen�as moleculares conhecidas e diagnosticadas atrav�s da triagem neonatal no Equador, � realizada uma revis�o bibliogr�fica que inclui 27 artigos que abrangem pontos como sua fisiopatologia, manifesta��es cl�nicas, m�todos diagn�sticos e tratamentos dispon�veis.

Palavras-chave: Erros inatos do metabolismo; Fenilcetor�ria; Hiperfenilalanemias; Defici�ncia de fenilalanina hidroxilase.

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Introducci�n

Los errores innatos del metabolismo (EIM), son un grupo heterog�neo de patolog�as que se caracterizan por la presencia de una interrupci�n o bloqueo en alguna de las muchas v�as metab�licas que posee nuestro organismo, las cuales est�n causadas por una enzima, cofactor o transportador insuficiente o defectuoso, produciendo as� un cuadro cl�nico derivado de la acumulaci�n de sustratos, a menudo t�xicos, y/o la deficiencia del producto. Estas entidades, por separado son consideradas raras, sin embargo, cuando se habla de ellas en su conjunto ya se tornan comunes. Muchas de estas tienen un tratamiento, que b�sicamente consiste en la restauraci�n de la homeostasis de la v�a metab�lica afectada. (1)(2)

Los EIM se pueden clasificar de varias maneras, como enfermedades de mol�culas peque�as (como aminoacidopat�as, trastornos del ciclo de la urea, acidemias org�nicas, trastornos de oxidaci�n de �cidos grasos, trastornos de purinas y pirimidinas y trastornos del metabolismo de los metales) y enfermedades de mol�culas grandes (como lisosomal) trastornos de almacenamiento, trastornos de almacenamiento de gluc�geno, trastornos peroxisomales y trastornos cong�nitos de la glicosilaci�n. A su vez, las enfermedades de mol�culas peque�as se pueden clasificar en trastornos por intoxicaci�n (como acidemias org�nicas, trastornos del ciclo de la urea o aminoacidopat�as, causadas por acumulaci�n de un compuesto t�xico), o trastornos por deficiencia energ�tica (como trastornos de oxidaci�n de �cidos grasos, trastornos del metabolismo del piruvato y la gluconeog�nesis, y trastornos mitocondriales). (2)(3)(4)

Con el pasar del tiempo y el advenimiento de nuevas tecnolog�as que permiten desarrollar novedosos m�todos de tratamiento, tales como el empleo de pl�smidos, gran parte de los EIM han llegado a ser tratables e incluso, muchos se han logrado mejorar su detecci�n de manera m�s temprana, tales as�, que est�n incluidos en los programas de detecci�n de reci�n nacidos en varios pa�ses, por lo cual, las personas afectadas pueden recibir un diagn�stico oportuno lo que facilitar� un tratamiento m�s adecuado para �stas patolog�as. (1)(2)

Muchos de los EIM suelen manifestar alguna sintomatolog�a de origen neurol�gico durante los primeros meses o a�os de vida, mayoritariamente con encefalopat�a, sin embargo, tambi�n pueden presentar convulsiones, hipoton�a neonatal, letargia o incluso coma. (1)(4)

La fenilcetonuria (PKU, OMIM #261600) es una aminoacidopat�a que afecta a la fenilalanina. Esta es una patolog�a autos�mica recesiva que se provoca como resultado de una deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) en el h�gado, la cual se codifica en el gen 12q23.2 y, si no se trata, da como resultado una discapacidad intelectual irreversible entre otros s�ntomas cl�nicos (1)(3)(5)(6).

Hasta el 12 de diciembre de 2021, en la base de datos internacional de pacientes y genotipos causantes de hiperfenilalaninemia (HPA) se han registrado m�s de 1281variaciones gen�ticas que llegan a causar esta alteraci�n metab�lica. (www.biopku.org) (7)

En los pacientes con PKU, la Phe se acumula en la sangre y en el cerebro, y si las personas afectadas por esta patolog�a no reciben tratamiento llegan a desarrollar una discapacidad intelectual grave, epilepsia y problemas de comportamiento, psiqui�tricos y de movimiento, as� como una ligera pigmentaci�n de la piel, los ojos y el cabello, eczema y olor a humedad. Las formas menos graves de deficiencia de PAH se denominan HPA leve o HPA benigna, PKU leve, PKU moderada, mientras que las formas graves se denominan PKU cl�sica. (6)

El objetivo del tratamiento de la PKU es mantener las concentraciones sangu�neas de Phe dentro del rango terap�utico, para ello, existe un gran abanico de posibilidades, partiendo desde la restricci�n de prote�nas naturales y, en su lugar, administrar suplementos de amino�cidos sint�ticos sin Phe, pasando por tratamientos que usa la tetrahidrobiopterina, hasta llegar a la ingenier�a gen�tica con la utilizaci�n de pl�smidos, todos con el fin de mejorar la calidad y expectativa de vida de los pacientes. (2)(3)(4)

 

Metodolog�a

El presente trabajo es un estudio de revisi�n prospectivo, que recaba la informaci�n de art�culos, utilizando palabras clave como �fenilcetonuria�, �PKU�, �errores innatos del metabolismo�, �deficiency phenylalanine�, �phenylketonuria�, �phenylalanine hydroxylase�, �hyperphenylalaninemia� en distintas revistas y bases de datos, como: PubMed, American Academy of Pediatrics, JAMA, UpToDate, Cochrane, ELSEVIER. En ciertos casos se tomaron como referencia a Gu�as de Pr�ctica Cl�nica para ampliar las fuentes bibliogr�ficas de consulta.

 

Epidemiolog�a

La prevalencia de PKU es muy variable, dependiendo as� de la localizaci�n geogr�fica hasta de las caracter�sticas �tnicas de la poblaci�n. Seg�n Hillert et al. la prevalencia mundial de esta enfermedad se ha calculado en 1 por cada 23.930 nacidos vivos (nv), y que esta patolog�a es com�n en poblaciones blancas, especialmente las europeas, o del este de Asia (1 de cada 10.000-15.000� nv.) encabezando la lista Italia, con una prevalencia de 1 por cada 4.000 nv., en Irlanda con una prevalencia de 1 por cada 4.545 nv. Existen poblaciones en las que la prevalencia de esta enfermedad es a�n m�s com�n, as� es el caso de la Rep�blica Rusa de Karachay-Cherkessia o la provincia de Fars en Ir�n, donde la prevalencia es de 1:850 y 1:4.698 nv. respectivamente, esto probablemente por la gran cantidad de matrimonios consangu�neos que se dan en estos lugares. El caso de Finlandia es muy distinto al resto del panorama europeo, debido a que en este pa�s, la prevalencia de este EIM es de menor a 1 caso por cada 100.000 nv. De igual manera, esta patolog�a es poco com�n en ciertas poblaciones asi�ticas, como lo es en Tailandia donde su prevalencia es de apenas <1 por cada 210.000 nv. En Jap�n se presenta <1 caso por cada 120.000 nv. As� mismo, es rara en la poblaci�n afroamericana, con una incidencia de aproximadamente 1 de cada 50.000 nv. (6)(8)

En el caso de las Am�ricas, Canad� posee una prevalencia de 1:15.000 nv, mientras que Estados Unidos muestra una presencia de 1:25.000 nacidos vivos. Para Am�rica latina y el caribe, los datos epidemiol�gicos generados son muy escasos, sin embargo, seg�n van Spronsen et al. en un estudio publicado en el 2021, estiman que la prevalencia de la PKU en Sudam�rica se encuentra comprendida entre ~1:25,000 � 50,000 nv. (6)(8)

En el caso de Ecuador, seg�n datos otorgados por parte del Ministerio de Salud P�blica, desde el a�o 2014 hasta el a�o de 2021 se diagnosticaron cerca de 154 pacientes con PKU cl�sica, dando as� una prevalencia muy baja de esta patolog�a en el pa�s, siendo la provincia de Pichincha la que m�s casos ha detectado, con un total de 28 casos, seguida de Guayas, con un total de 25 casos. (9)

 

Tabla N�1. Estimaciones de prevalencia al nacer de deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH)

Adaptado de: Foreman, P. K., et al (2021). Birth prevalence of phenylalanine hydroxylase deficiency: a systematic literature review and meta-analysis. Orphanet Journal of Rare Diseases, 16(1), 253.

Gr�fico 1. Prevalencia de la deficiencia de PAH y los diferentes fenotipos de deficiencia de PAH en todo el mundo

Tomado de: van Spronsen, F. J., et al. (2021). Phenylketonuria. Nature Reviews. Disease Primers, 7(1), 36

 

Fisiopatolog�a

La PAH es una enzima hidroxilasa de amino�cidos arom�ticos citoplasm�ticos que se sintetiza en los hepatocitos, de manera general, esta enzima se encarga de catalizar la conversi�n de la Fenilalanina en Tirosina (Tir), que es el primer paso del metabolismo de la fenilalanina, para poder llevarse a cabo esta reacci�n se requiere la presencia de ox�geno molecular como cofactor y las pterinas reducidas de BH4 como cosustrato. Mediante este proceso, aproximadamente el 75% de la L-Phe es degradada a H₂O y CO₂, mientras que el valor restante se transforma en Tir, que va a ser utilizado en la fabricaci�n de distintas mol�culas, tales como neurotransmisores monoam�nicos (dopamina, serotonina, adrenalina y norepinefrina), y la s�ntesis de melanina en los melanocitos, adem�s, participa en el catabolismo del acetoacetato y fumarato, este �ltimo suele ser utilizado como combustible. Esta v�a explica la mayor parte del catabolismo y es responsable de la eliminaci�n de aproximadamente el 75% de la fenilalanina de la dieta, y el resto se utiliza para la s�ntesis de prote�nas. (3)(6)(11)

La PKU al ser causada por una deficiencia de PAH provoca que las concentraciones de Phe y sus metabolitos (fenilacetato y fenilactato) en sangre aumenten (HPA), por consiguiente, estos tambi�n van a aumentar sus niveles en orina. La HPA posee un efecto neurot�xico debido a que esta produce una hipomielinizaci�n y gliosis en la sustancia gris, que se acompa�a con leucodistrofia� y retraso en el desarrollo de la corteza cerebral. Esta neurotoxicidad, en conjunto con la baja cantidad de neurotransmisores, produce la sintomatolog�a propia tras la afectaci�n del SNC por la HPA, esta se caracteriza por presentar complicaciones neuropsiqui�tricas como depresi�n, desorden hiperactivo, d�ficit de atenci�n, ansiedad, afectaci�n neurocognitiva (problemas de memoria, dificultad para razonar y/o tomar decisiones) y complicaciones neurol�gicas (convulsiones y disfunci�n motora). (6)(11)(12)

Todos estos efectos neurol�gicos sobre el feto se observan a partir del nacimiento, debido a que durante la gestaci�n, la PAH de origen materno lo protege y ayuda a controlar todos los efectos de la HPA, sin embargo, en los casos de que la madre sea fenilceton�rica (PKU materna), lo m�s probable es que el feto nazca con HPA, debido a que est� expuesto a concentraciones elevadas de Phe materna, por el gradiente de concentraci�n positiva que posee la placenta, lo cual incrementa los niveles de Phe fetal entre 1.5 a 2 veces con respecto al valor materno, sin embargo, es poco probable que el neonato adquiera o desarrolle PKU, tomando en cuenta que la PKU cl�sica es netamente hereditaria y en el caso de PKU-materna es una alteraci�n bioqu�mica del metabolismo sin afectaci�n del gen PAH. (11)(16)

Tambi�n se ha estudiado el efecto que el estr�s oxidativo causado por la HPA puede llegar a causar al cerebro, mediante una alteraci�n en su desarrollo. Seg�n experimentos en modelos animales de ratas con HPA, en su cerebro se redujo el potencial antioxidante total de captura de radicales y se increment� la quimioluminiscencia. La fenilalanina inhibi� tanto la catalasa como la glutati�n peroxidasa in vivo. Sin embargo, la catalasa se inhibi� solo in vitro y la super�xido dismutasa no se vio afectada en ninguna de las dos condiciones. (11)(13)

Figura 2. V�a metab�lica de la fenilalanina (Phe)

Nota: BH4: tetrahidropterina; DA: dopamina: NE: norepinefrina: EP: epinefrina; QH2: dihidrobiopterina; DHPR: dihidropteridina reductasa; DHNTP: trifosfato de dihidroneopterina; �GTP: guanosin trifosfato; GTPCH: GTP-ciclohidrolasa I; PAH: fenilalanina hidroxilasa; PTPS: piruvoil-tetrahidropterina sintasa; RS: sepiapterina reductasa; Tyr: tirosina.

Tomado de: Wyse, A. T. S., et al. (2021). Insights from animal models on the pathophysiology of hyperphenylalaninemia: Role of mitochondrial dysfunction, oxidative stress and inflammation. Molecular Neurobiology, 58(6), 2897�2909.

 

Embriopat�a por hiperfenialanemia (pku materna)

La concentraci�n elevada de fenilalanina s�rica durante el embarazo en una madre con PKU o HPA con niveles consistentes de fenilalanina >360 micromol/L puede resultar en embriopat�a por fenilalanina, debido a que la placenta aumenta los niveles de Phe fetal a casi el doble con respecto a la Phe s�rica materna; la neurotoxicidad y teratogenicidad de L-Phe provoca que el feto, aunque no tenga dos alelos mutantes de PAH, desarrollar� miocardiopat�a, microcefalia, discapacidad intelectual grave y retraso del crecimiento debido a los altos niveles de L-Phe que est� siendo expuesto durante el embarazo y la PAH materna no lo puede proteger; incluso en pacientes con PKU tratados de forma temprana y continua, con frecuencia se observan resultados neuropsicol�gicos sub�ptimos, lo que indica una cronicidad inducida por niveles de L-Phe controlados, pero no fisiol�gicamente normales. (11)(14)(15)(16)

El riesgo de anomal�as depende de la concentraci�n de fenilalanina en sangre materna y es independiente del genotipo fetal, es decir, si es heterocigoto u homocigoto; en el caso de la hiperfenilalaninemia materna leve (Phe s�rica 120-600 μmol/L) y PKU leve y moderada (Phe s�rica 600-1200 μmol/), se ha observado que es menos probable que se presenten las anormalidades antes mencionadas, no es as�, con la PKU cl�sica, en donde los niveles s�ricos de Phe se encuentran por encima de los 1200 μmol/L, por consiguiente, la teratogenicidad de la L-Phe va a llevar a un mayor n�mero de malformaciones cong�nitas, incluso, si la PKU materna no tiene un buen control durante el embarazo, se aumenta el riesgo de presentar hipoplasia del cuerpo calloso y atrofia cerebral. (11)(15)(16)

Para evitar cualquier tipo de malformaci�n en hijos de madres con PKU, es importante el control de los niveles s�ricos de Phe, teniendo un mejor resultado cuando el control metab�lico empieza desde antes de la concepci�n; seg�n el Maternal PKU Collaborative Study, en donde se estudiaron 572 embarazos en mujeres con PKU, de las cuales, el grupo que tuvo un control metab�lico antes de la concepci�n obtuvo una tasa del 3.6% de padecimiento de microcefalia, mientras que en las que tuvieron un control a las 10 semanas de gestaci�n tuvieron una tasa de microcefalia del 5%, por otro lado, en aquellas que no hubo un control metab�lico adecuado, la tasa de microcefalia lleg� al 90%. (17)

Por otro lado, el mismo estudio menciona que el riesgo de que la descendencia padezca una cardiopat�a cong�nita est� en dependencia de las concentraciones s�ricas de Phe materna al inicio y durante el per�odo de cardiog�nesis (4 a 10 semanas de gestaci�n), dando como resultado que las cardiopat�as cong�nitas se presentaron en 34 de 235 neonatos (14%) de madres con un nivel de Phe s�rica basal ≥900 μmol/L, al igual que en aquellas madres que manten�an sus niveles de Phe ≥360 μmol/L hasta la 8va y 10ma semana de gestaci�n. (15)(17)

A las HPA se las ha clasificado de manera hist�rica de acuerdo a los niveles s�ricos de Phe (Tabla N�2), sin embargo, hay que tomar en cuenta que se debe realizar la cuantificaci�n de Phe en sangre previo a iniciar una dieta restringida en Phe, ya que la disminuci�n de la ingesta de este amino�cido produce una depleci�n de su concentraci�n en sangre, lo cual puede provocar la orientaci�n de un mal diagn�stico, que retrasar�a el inicio de un tratamiento adecuado en esta patolog�a. (15)(18)

Tabla No. 2. Clasificaci�n de los trastornos por deficiencia de PAH

Tomado de: Rajabi, F. et al. (2019). Phenylalanine hydroxylase genotype-phenotype associations in the United States: A single center study. Molecular Genetics and Metabolism, 128(4), 415�421

 

Como se muestra en la Tabla 2, la PKU cl�sica, es la deficiencia primaria de Fenilalanina hidroxilasa, que es la manifestaci�n metab�lica m�s grave del grupo, esta patolog�a por si sola representa una gran amenaza para el desarrollo normal del feto y requerir� una restricci�n estricta de Phe en la dieta a partir del nacimiento. Por otro lado, la PKU moderada puede ser casi tan peligrosa para el desarrollo normal como la PKU cl�sica, sin embargo, en esta la restricci�n de la dieta no es tan estricta y permite un poco m�s la ingesta de Phe; la PKU leve es considerablemente menos amenazante para el desarrollo fetal normal, por lo que permite una ingesta mayor de Phe en la dieta, y finalmente, las HPAs leves son las m�s benigna del grupo, por lo que no requiere tratamiento diet�tico. Es importante recalcar la importancia de identificar las formas secundarias de la deficiencia de PAH, principalmente por carencia de BH₄, ya que para estas el tratamiento diet�tico por s� solo es ineficaz y requiere la adici�n de cofactores, el no detectar esta condici�n metab�lica y su necesidad de una terapia espec�fica puede conducir a un da�o neurol�gico irreversible. (6)(18)

La tolerancia a la Phe (medida o estimada por la ingesta prescrita, o el historial diet�tico de 3 d�as de un diario) se ha considerado durante mucho tiempo como un criterio alternativo para la clasificaci�n de la PKU, pero este m�todo tambi�n depende de la edad del paciente, la concentraci�n s�rica de Phe, la tasa de crecimiento corporal actual, el estado de salud del paciente con posibilidad de catabolismo proteico, la precisi�n de la ingesta diet�tica y la adherencia al control diet�tico. (6)(15)

 

Diagn�stico

Manifestaciones cl�nicas

Los pacientes menores de 7 a�os que padecen de PKU o que no han tenido un adecuado control dietario, suelen desarrollar discapacidad intelectual grave irreversible, epilepsia y problemas de comportamiento, psiqui�tricos y de movimiento, olor a humedad, microcefalia y, en algunos pacientes, pigmentaci�n m�s clara de la piel, los ojos y el cabello, y ceguera cortical y eccema. Si se inicia inmediatamente despu�s del nacimiento, el tratamiento puede prevenir estas secuelas. Sin embargo, si el tratamiento ha sido inadecuado durante largos per�odos de tiempo, los adultos con PKU desarrollan problemas cl�nicos, como espasticidad en las extremidades inferiores y ataxia cerebelosa, temblores, encefalopat�a y anomal�as visuales. Curiosamente, la demencia tambi�n se ha descrito en pacientes con PKU que se presentan por primera vez durante la edad adulta. (6)(15)(19)(20)

Si el tratamiento es administrado en los primeros d�as despu�s del nacimiento previene los principales d�ficits cognitivos y neurol�gicos, la incidencia del trastorno por d�ficit de atenci�n con hiperactividad y las discapacidades espec�ficas del aprendizaje, que probablemente est�n relacionadas con d�ficits en las funciones ejecutivas, podr�a seguir siendo mayor en pacientes no tratados con PKU que en individuos con tratamiento para PKU. Las concentraciones m�s altas de Phe debido a la dificultad para adherirse al tratamiento diet�tico estricto durante la adolescencia y la edad adulta se asocian con la aparici�n de efectos adversos sobre la atenci�n, el estado de �nimo, la memoria y la funci�n ejecutiva. (15)(19)(20)

Screening

Hoy en d�a, la implementaci�n de pruebas de detecci�n de fenilcetonuria en reci�n nacidos en la mayor�a de los pa�ses/regiones del mundo ha dado lugar a que el diagn�stico se produzca normalmente en el per�odo neonatal. El examen consiste en recolectar una gota de sangre de un reci�n nacido sano mediante un pinchazo en el tal�n. Aunque el momento exacto del pinchazo en el tal�n var�a entre pa�ses/regiones, el momento adecuado para la extracci�n de sangre esta entre las 24 y 72 horas despu�s del nacimiento. Se pincha el lado externo o interno del tal�n del beb� y se gotea sangre sobre una tarjeta de papel de filtro (tarjeta de Guthrie) para que los c�rculos marcados en la tarjeta queden completamente saturados. La fase anal�tica del proceso de selecci�n consiste en el an�lisis bioqu�mico y la derivaci�n del reci�n nacido para pruebas de confirmaci�n. Existen diferentes metodolog�as de cribado de laboratorio para la evaluaci�n de las concentraciones de Phe en sangre. En el ensayo de inhibici�n bacteriana (BIA), que es la prueba original de Guthrie, los DBS se colocan en placas de agar que contienen una cepa de Bacillus subtilis. El agar tambi�n contiene β-2-tienilalanina, un an�logo de Phe que inhibe el crecimiento bacteriano. Cuando hay altas concentraciones de Phe en el DBS, se inhibe el transporte del an�logo a la bacteria y se produce un crecimiento bacteriano, que es f�cilmente detectable. (15)(19)(20)� ��

 

Tratamiento

Restricci�n de sustrato diet�tico

El manejo diet�tico es la base del tratamiento para muchos EIM e implica limitar el sustrato espec�fico de la enfermedad en la dieta. En los trastornos del metabolismo de las prote�nas, por ejemplo, las prote�nas naturales est�n restringidas y las necesidades de prote�nas residuales se satisfacen con prote�nas m�dicas que carecen de sustratos de amino�cidos. El manejo diet�tico de la PKU implica una dieta restringida en fenilalanina, lograda mediante la restricci�n de formas naturales de prote�na diet�tica con suplementos de f�rmula equivalente de amino�cidos rica en tirosina y sin fenilalanina. Con la terapia diet�tica de por vida a partir del nacimiento, la mayor�a de los pacientes con PKU pueden llevar una vida independiente con neurocognici�n normal o casi normal. (2)(3)(5)(19)(21)

 

Tirosina y f�rmulas especiales

En pacientes con PKU, la fenilalanina no se convierte en tirosina debido a la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa y la tirosina se vuelve condicionalmente esencial, como ya se explic� anteriormente, la tirosina tiene varias responsabilidades fisiol�gicas, incluida la s�ntesis de epinefrina, norepinefrina y dopamina, as� como melanina. Las f�rmulas espec�ficas para PKU est�n enriquecidas con tirosina para satisfacer esta necesidad, cabe mencionar, que si bien es cierto que mediante estudios se ha evidenciado una mejor�a en el rendimiento neuropsicol�gico de los pacientes que reciben suplementaci�n de tirosina, la respuesta a este tratamiento va a estar en dependencia de la condici�n del paciente. (2)(15)(21)(22)

 

Terapia de cofactores

Los cofactores son compuestos que ayudan en la actividad enzim�tica. Un claro ejemplo es la suplementaci�n con cofactores en el tratamiento con sapropterina en PKU. La tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor de PAH, la enzima deficiente en PKU. La sapropterina es una BH4 sint�tica administrada por v�a oral. A pesar de los niveles normales de BH4, aproximadamente del 25 al 50% de los pacientes con deficiencia de PAH responden a la sapropterina. (19)(23)

Se plantea la hip�tesis de que la sapropterina act�a como acompa�ante de la enzima residual. Los pacientes que responden a la sapropterina pueden tener un aumento de 2 a 3 veces en la intolerancia a las prote�nas y se encuentra que tienen mejora de los s�ntomas neuropsiqui�tricos e impacto positivo en la calidad de vida. (19)(23)

Sin embargo, una investigaci�n preliminar realizada en el 2022 demuestra que las terapias tradicionales, es decir, la restricci�n dietaria, la administraci�n de sapoproteinas y equivalentes nutricionales a�n mantienen concentraciones elevadas de Phe por encima del umbral aceptable (360μmol/L), lo que quiere decir que estas terapias ayudan a reducir el empeoramiento de la PKU pero no reduce de manera constante las concentraciones en sangre de la misma. Raz�n por la cual se ha empezado a investigar nuevas v�as de tratamiento, que van desde la farmacolog�a hasta la ingenier�a gen�tica. (24)

 

Terapias en desarrollo

Un estudio realizado por Winn et al, en el 2022, en el cual emplea modelos de ratones deficientes de PAH, a los cuales se les administr� una terapia de sustituci�n enzim�tica con �Pegvaliasa�, que es una forma oral de derivado pegilado de la enzima bacteriana fenilalanina amon�aco liasa (PAL) que metaboliza la Phe a amon�aco y �cido transcin�mico, reduciendo as� sus niveles plasm�ticos, este ensayo arroj� como resultado que el tratamiento semanal con Pegvaliasa de por vida evit� los d�ficits cognitivos asociados con HPA. (25)

De igual manera, Adolfsen et al, en 2021 publicaron un estudio en el que emplean un pl�smido (cepa SYNB1934 de Escherichia coli Nissle) que expresa la enzima metabolizadora de Phe fenilalanina amon�aco liasa (PAL), buscando de esta manera degradar la Phe desde el interior del tracto gastrointestinal, obteni�ndose metabolitos no t�xicos para el organismo, cabe destacar que esta posible terapia para la PKU se encuentra cursando sus primeras fases de ensayos cl�nicos, sin embargo, se muestra prometedora a futuro. (26)

Recientemente se ha empezado a experimentar en modelos de ratones con terapia de reemplazo de ARNm, mostrando ciertos beneficios, como por ejemplo, no tiene un enfoque integrador, es decir, el ARNm es entregado al citoplasma de los hepatocitos y no a su n�cleo, lo que evita que se una a otros sitios no deseados, adem�s que el ARNm utiliza la misma maquinaria de traducci�n de la c�lula para producir la PAH, brindando una alternativa terap�utica, sin embargo, el tiempo de vida del ARNm es corto, por lo que se requieren varias dosis. (27)

 

Conclusiones

Desde el a�o de 1934 cuando fue descubierta la PKU hasta la actualidad se ha evidenciado una gran evoluci�n de los conocimientos del origen molecular de la enfermedad, partiendo de la mejor comprensi�n de su neurofisiopatolog�a, las alteraciones gen�ticas que originan este error innato del metabolismo e incluso, las v�as diagn�sticas que existe en la actualidad para detectar esta patolog�a, principalmente, el screening o tamizaje neonatal, el cual se origin� gracias a la necesidad existente para detectar este tipo de enfermedades.

Asimismo, el gran avance en la investigaci�n de nuevas formas de tratamientos o terapias g�nicas para la fenilcetonuria, que dejan de lado los m�todos tradicionales y emplean novedosas metodolog�as, como el manejo de pl�smidos, terapias de sustituci�n enzim�tica, suplemento con cofactores, mediante los cuales vislumbran que las personas que padecen esta patolog�a tengan una mejor calidad y expectativa de vida.

Sin embargo, en ciertas regiones del planeta, los sistemas de salud no cuentan con la capacidad adecuada ni los recursos necesarios para poder mantener un programa de tamizaje neonatal, por lo que, es dificultoso obtener datos epidemiol�gicos claros que den a conocer la frecuencia y prevalencia de esta patolog�a. En el Ecuador, la instauraci�n del programa de tamizaje neonatal ha sido de gran importancia para poder obtener datos acerca de la prevalencia de esta enfermedad, por ello es necesario fortalecer este programa para contar en el presente y futuro cercano con un abanico m�s amplio de enfermedades moleculares que se puedan detectar en los neonatos y que permita ofrecer un mejor diagn�stico y pron�stico tanto de la fenilcetonuria como de los otros EIM que pueden encontrarse en la poblaci�n ecuatoriana. �

 

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